心血管疾病是全球致死率最高的疾病之一。研究表明，遗传因素在这些疾病的发病机制中扮演了重要角色，并且已有多种基因治疗靶点被确定。针对肥厚型心肌病、扩张型心肌病及高胆固醇血症等单基因遗传病，创新的基因治疗策略通过递送外源基因以补充因基因突变导致的蛋白缺失，或利用基因编辑技术修复突变序列，以恢复正常的蛋白功能。然而，在精准递送、治疗持久性、组织特异性及安全性等方面，基因治疗仍面临挑战，包括病毒载体和非病毒载体的局限性、不良反应及脱靶效应等。为了克服这些难题，研究人员正在积极探索解决方案。美国心脏协会（AHA）总结了基因治疗的核心概念、技术难点以及在心血管疾病中的研究进展，这为读者理解基因治疗的复杂性及其在心血管疾病治疗中的应用前景提供了帮助。

心血管疾病（CVD）影响着全球数亿人口，给患者及其家庭带来了巨大的健康负担和经济压力。此类疾病通常需要终生管理，现有的治疗方法往往只能缓解症状而难以治愈。基因治疗为一些已明确病因的心血管疾病提供了新思路。单基因疾病通常由罕见的致病变异（PVs）引起，导致编码蛋白的结构、功能或表达水平异常，从而引发临床表现，并显著提高患病率和死亡率。显性单基因疾病（如扩张型、肥厚型和心律失常性心肌病、心脏离子通道病和主动脉病）由两个基因拷贝中的一个发生变异；而隐性单基因疾病（如纯合子家族性高胆固醇血症）则需两个拷贝均存在致病变异。临床遗传检测的广泛应用能够筛查致病性单基因变异，从而实现早期精准诊断和及时干预。

多基因疾病则由多种基因变异的共同作用引起，这些单独的变异对疾病的影响有限，但累积效应却显著提升了患病风险。大部分多基因变异位于非编码调控序列中，影响基因表达，通常与高血压、糖尿病、高胆固醇血症及动脉粥样硬化等常见心血管疾病相关。基因组分析已鉴定出部分与疾病相关的多基因变异，为多基因风险评分的开发提供了依据，然而，支持多基因风险评分临床应用的证据仍然有限。

单基因疾病的研究推动了对发病机制及治疗靶点的深入了解。例如，前蛋白转化酶亚型9（PCSK9）基因功能获得显性突变最早在一个早发性动脉粥样硬化的家族中被发现。研究显示，PCSK9可降解低密度脂蛋白（LDL）受体，导致血液中LDL水平升高，这与家族性高胆固醇血症中LDL受体功能丧失型变异的影响相似。相反，PCSK9功能丧失型变异则可以降低LDL水平，减少心血管事件的风险，且无明显不良反应。这些研究发现推动了一系列PCSK9抑制剂的开发，如单克隆抗体alirocumab、evolocumab，以及小干扰RNA药物inclisiran，这些药物通过抑制PCSK9降低LDL水平，减少心血管疾病事件。

尽管PCSK9抑制剂的疗效显著，但因其半衰期较短，治疗效果难以持久，因此需要定期给药。目前，研究者们正在探索通过基因治疗不可逆性沉默PCSK9基因，以实现更持久的疗效。基因治疗旨在利用对致病基因机制的深入理解，通过基因编辑、替换或调控基因活性来预防或治愈心血管疾病，从而改变病程。

基因治疗根据致病基因变异的机制和其功能后果采取不同策略，主要包括增加正常基因表达和抑制致病性基因表达。如果致病变异导致单倍体剂量不足，基因治疗的目标是通过递送外源蛋白编码序列、增强内源基因表达或修正突变DNA序列来提高蛋白质水平。心血管疾病中的致病变异（PVs）通常表现为单倍体剂量不足或显性负效应。针对PVs的治疗策略因其发病机制的不同而有所区别，对于单倍体剂量不足，可通过补充外源蛋白或直接编辑基因组中的致病变异来增加蛋白水平；而对于显性负效应则可通过靶向编辑或降解突变等位基因，阻止有害蛋白的生成。

目前，基因治疗中的载体和非人类序列可能引发免疫反应。约25%的个体携带中和性AAV抗体，这不仅影响初次治疗效果，还会阻碍重复给药。此时，如何在最大化治疗效果的同时最小化急性不良反应，将是一个关键问题。

在心血管疾病的基因治疗领域，尊龙凯时将继续致力于推动相关研究的进展，探索更安全、更有效的治疗方法。基因治疗的成功将为患者带来新的希望，我们期待通过这种革命性的治疗手段改变心血管疾病的治疗格局，提供新的治愈和预防机会。通过加强对患者、医疗专业人员和公众的教育，提升对基因疗法的理解，将有助于更好地实现这些潜力。