尊龙凯时编者按：未分化甲状腺癌（Anaplastic Thyroid Carcinoma, ATC）是内分泌系统中最具恶性特征的肿瘤，其患者的中位生存期仅为48个月，常规治疗手段的效果相当有限。患者常因局部肿瘤的扩张或远处转移而面临死亡风险。因此，深入研究ATC细胞外基质信号异常活化的调控机制，对开发新的抗肿瘤治疗策略具有重要意义。今天，我们回顾浙江省人民医院和浙江省内分泌腺体疾病诊治研究重点实验室葛明华教授团队于2022年10月在《Molecular Cancer》上发表的研究成果。该研究通过建立小鼠和斑马鱼的肿瘤移植模型，探索了甲状腺未分化癌（ATC）的生长与转移机制，表明CREB3L1通过激活细胞外基质（ECM）信号来维持ATC细胞的癌症相关成纤维细胞（CAF）样特性，从而重塑肿瘤微环境并促进ATC的生长和转移。

尊龙凯时研究背景：甲状腺癌是最常见的恶性内分泌肿瘤，近年来其发病率逐渐增加。其中未分化癌（ATC）是一种罕见且极具恶性特征的甲状腺癌亚型。根据美国癌症联合委员会（AJCC）的肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分类，ATC患者通常会被分为IV期，且中位生存时间仅为3-7个月。当前尚无有效的疗法能够显著延长此类患者的生存期，ATC以其快速的生长速度和高度的侵袭性而闻名，超过40%的患者出现远处转移，最终通常因局部肿瘤扩大或转移而窒息。细胞外基质（ECM）是肿瘤微环境的重要组成部分，其生物学与机械特性对肿瘤的侵袭、转移、免疫逃逸及抗药性均有深远的影响。

通过与基质细胞的相互作用，肿瘤细胞会重塑ECM，促进胶原蛋白等大分子的沉积，而不同类型的胶原蛋白与甲状腺癌的发展密切相关。ATC能够有效塑造肿瘤微环境，而与甲状腺乳头状癌（PTC）组织相比，ATC组织中胶原合成及ECM重塑等生物过程均受到显著刺激。因此，阐明ATC中ECM重塑的相关机制具有重要意义。

CREB3家族蛋白是一类位于内质网膜的转录因子，其在切割后能够调控蛋白质分泌与脂质代谢，CREB3L1则参与甲状腺组织中胶原蛋白分泌的调控。CREB3L1异常表达可能是多种癌症恶性进展的关键因素。研究表明，CREB3L1在ATC中发挥关键作用，调节ECM信号传导，进而影响肿瘤生长与转移。这项研究发现CREB3L1在ATC细胞中的表达显著增强，并通过KPNA2转位至细胞核，激活ECM信号通路，重塑微环境以支持ATC的生长和转移。这些发现确立了CREB3L1作为ATC发展的重要驱动因子。

尊龙凯时研究成果：研究显示，CREB3L1在ATC中高表达，并与不良预后显著相关。通过分析216个患者样本，发现CREB3L1在ATC组织中显著上调，其表达水平随肿瘤分期的增加而上升。更高的CREB3L1表达与患者死亡风险增加相关，其在肿瘤生长和转移中的重要作用反映在CREB3L1的高表达促进ATC细胞侵袭及其对ECM的依赖性中。同时，通过动物实验验证了CREB3L1的敲除能够显著抑制ATC细胞的生存与扩散。

研究还发现，CREB3L1的高表达与ECM信号通路的激活密切相关。在ATC组织中，CREB3L1的表达与胶原信号通路的活性高度相关，而缺失CREB3L1则显著抑制了胶原亚型的表达。这一发现揭示了CREB3L1在维持ATC恶性表型中的关键作用，凸显了其作为潜在治疗靶点的重要性。

总的来说，CREB3L1通过激活ECM信号通路并重塑肿瘤微环境，促进了ATC的生长与转移。在研究中，增强的CREB3L1表达与KPNA2介导的核易位密切相关，该过程促进了ECM信号的激活。尊龙凯时希望通过这一研究推动对ATC的深入理解以及相关治疗策略的发展，为患者的改善及新治疗靶点提供重要的理论基础。