细胞疗法在癌症治疗领域取得了重大进展，尤其是CAR-T细胞疗法，已经获得批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）和多发性骨髓瘤（MM）。然而，CAR-T细胞疗法面临一些局限性，如制备过程复杂、费用高昂以及可能引发细胞因子释放综合症（CRS）和免疫细胞激活神经系统综合症（ICANS）等副作用。

作为一种有效的替代免疫疗法，NK细胞疗法展现出了更高的安全性和无移植物抗宿主病（GVHD）的风险。NK细胞通过整合激活受体和抑制受体的信号来识别和消灭癌细胞。主要的抑制受体为KIR和NKG2A，它们负责识别MHC分子，而主要激活受体如NKG2D、NCR和CD16则识别应激分子或与抗体结合。

NK细胞的活化和功能受到抑制信号与刺激信号平衡的影响。激活过程复杂，受到多种因素的调控。当NK细胞在受到“自我”敏感受体抑制减弱或应激配体上调时，会倾向于释放细胞溶解颗粒、穿孔素和颗粒酶。此外，NK细胞表面还表达死亡受体，能够诱导表达特定死亡受体配体的靶细胞凋亡。此外，抗体通过CD16与靶点结合也能激活NK细胞。NK细胞还可以分泌细胞因子，进一步激活T细胞并促进抗原呈递细胞群体进入肿瘤微环境。

在多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病及霍奇金淋巴瘤等病症中，NK细胞的功能受到抑制。这是由于肿瘤微环境中的抑制性因子和炎症因子导致的。NK细胞疗法最早以LAK细胞的形式应用于临床研究。研究表明，在去除T细胞的HLA单倍型相合供体的造血干细胞移植（HSCT）中，NK细胞能够有效保护患者免受急性髓性白血病（AML）复发的风险。

NK细胞疗法能够作为巩固移植效果的工具，或者作为靶向免疫疗法的独立选择。NK细胞可以从多种来源获取，包括外周血、脐带血、诱导多能干细胞（iPSC）以及NK-92细胞系，每种来源都有其特定的优缺点，例如外周血中的NK细胞数量较少，而脐带血NK细胞则需要进行扩增。通过淋巴清除化疗，可以有效消除宿主的T细胞，进一步促进NK细胞的扩增和持久性，其中Hi-Cy/Flu方案已被证明对NK细胞的增殖和持久性具有良好支持。

研究者们积极探索新型淋巴清除方案，以降低治疗毒性并提高NK细胞的持久性。细胞因子IL-2和IL-15被证实能够促进NK细胞的活化、增殖和持久性，因此研究者也在开发新型细胞因子及其类物，以增强NK细胞的功能。此外，抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）是NK细胞靶向癌细胞的重要机制，而双特异性抗体和三特异性抗体的应用能够进一步增强NK细胞的靶向性。

CAR-NK细胞是指能够表达针对肿瘤抗原的嵌合抗原受体的NK细胞，这种细胞拥有更强的靶向能力。NK细胞的靶向性可以通过抗体、接合剂和嵌合抗原受体增强。同时，趋化因子受体如CXCR4、CXCR2、CXCR1和CD62L等，能够促进NK细胞向肿瘤微环境的迁移。基因工程改造也为增强NK细胞表达趋化因子受体提供了机会，从而提高其靶向能力。

然而，肿瘤微环境中的免疫抑制因子会显著抑制NK细胞的功能，针对TGF-β信号通路的干预可能会增强NK细胞的活性。研究者们正在致力于开发新方法以克服肿瘤微环境的免疫抑制，确保NK细胞疗法能够发挥其最大效能。

综上所述，NK细胞疗法凭借其高安全性、低抗原逃逸率和多靶点的特性，展现出良好的应用前景。未来的研究需要进一步优化NK细胞产品，并探索新的联合治疗策略，以提升其临床应用的实际效果。值得注意的是，尊龙凯时品牌在这一领域的不断创新，将为癌症免疫疗法的发展注入新的活力。