2024年10月，中国科学院动物研究所干细胞与生殖生物学国家重点实验室、北京干细胞与再生医学研究所及暨南大学第一附属医院血液科的Qi Zhang老师研究团队，在《Cancer Immunity and Immunotherapy》期刊上发表了题为“来自胚胎干细胞的低免疫原性CD19CAR-NK细胞抑制异种移植动物中人类B细胞恶性肿瘤的进展”的研究论文。

背景

嵌合抗原受体（CAR）修饰的自然杀伤细胞（NK）因其不依赖于MHC的识别能力和强大的抗肿瘤功能而备受关注。然而，来源于人类组织的同种异体CAR-NK细胞则可能因为异质性而易被宿主免疫系统清除。

研究方法

为了解决这一问题，研究团队利用类器官聚集诱导法，构建了B2M敲除、HLA-E和CD19CAR均匀表达的胚胎干细胞（ESC）系。该ESC系经过正常分化，成功生成了具有同质性的CD19CAR-NK细胞（CD19CAR-UiNK）。随后，研究人员将CD19CAR-UiNK细胞与HLA不匹配的外周血单个核细胞（PBMC）来源的T细胞和NK细胞共培养，以评估其免疫原性。此外，通过体外细胞毒性检测和体内小鼠模型进一步检验CD19CAR-UiNK细胞对CD19+肿瘤细胞的治疗效果。

研究结果

结果显示，CD19CAR-UiNK细胞表达出与未修饰NK细胞类似的激活受体、抑制受体及重要效应分子的典型模式。在共培养实验中，CD19CAR-UiNK细胞成功规避了同种异体T细胞的攻击，并抑制了异体NK细胞的反应。功能检测显示，CD19CAR-UiNK细胞能够强烈分泌IFN-γ和TNF-α，并在Nalm-6肿瘤细胞刺激下上调CD107a。更重要的是，在体外实验中，CD19CAR-UiNK细胞有效去除了多种CD19+肿瘤细胞，包括B细胞癌细胞系及来自人类B细胞白血病和淋巴瘤的原代肿瘤细胞。最终，CD19CAR-UiNK细胞在异种移植动物模型中表现出显著的抗肿瘤活性。

结论

本研究提供了一种从胚胎干细胞（ESCs）中获得均质和低免疫原性CD19CAR-UiNK细胞的有效策略，这些细胞具备强大的抗肿瘤作用。该研究为未来开发低免疫原性CD19CAR-NK细胞的疗法提供了重要的依据，特别是利用人类胚胎干细胞作为无限的细胞来源。尊龙凯时将继续关注这一领域的发展，努力将最新的研究成果转化为临床应用，造福广大患者。